Il presente documento è il frutto del lavoro di 6 diabetologi territoriali della Campania, riunitisi allo scopo di discutere modalità e obiettivi dell’utilizzo di GLP-1 Receptor Agonists (RA) per la cura del diabete di tipo 2, nella convinzione che la disponibilità di molecole efficaci richiami lo specialista agli obblighi dell’appropriatezza terapeutica, ovvero al rispetto del miglior rapporto rischio/beneficio. A fornire materiale al dibattito di cui proponiamo i passaggi salienti, è stata la compilazione di due questionari percettivi focalizzati rispettivamente su 1. Impiego di GLP-1 Receptor Agonists (RA) nella real life; 2. Fenotipizzazione del paziente caratterizzabile per il loro utilizzo. Nonostante i progressi della ricerca e la disponibilità di un’ampia gamma di opzioni terapeutiche consentano un buon controllo della malattia, rimane aperta la sfida, per i professionisti, di investire tempo, risorse e competenze nella gestione di un tipo di paziente che più di altri necessita di essere motivato a divenire parte attiva del percorso assistenziale: l’aderenza terapeutica, in questo caso, passa non solo per la regolare assunzione dei farmaci, ma anche per la modifica radicale dello stile di vita.

Abitudini alimentari scorrette, tabagismo e sedentarietà concorrono ad aumentare il rischio di insorgenza di eventi cardiovascolari maggiori (infarto del miocardio, ictus e insufficienza vascolare degli arti inferiori), che in un diabetico di tipo 2 è già doppio rispetto a un soggetto non diabetico. Il motivo per cui l’aterosclerosi vascolare si sviluppa più frequentemente in questo tipo di popolazione è associato a una serie di meccanismi fisiopatologici strettamente connessi alle alterazioni metaboliche della malattia, che inducono disfunzione endoteliale, modificazione del profilo lipidico, e sviluppo di uno stato protrombotico favorito sia da una maggiore attivazione piastrinica sia da un aumento dei fattori procoagulanti, non adeguatamente controbilanciato dalla fibrinolisi endogena, che risulta compromessa. A ciò si associa, nei diabetici, la presenza concomitante di altri fattori di rischio cardiovascolare, quali ipertensione arteriosa, obesità e dislipidemia. A complicare ulteriormente il quadro sono i risultati di numerosi trial clinici condotti sulle tradizionali terapie ipoglicemizzanti che dimostrano come il controllo dell’indice glicemico non solo non riduca il rischio cardiovascolare, ma in alcuni casi ne determini la progressione, che si ipotizza sia correlata all’induzione di stati ipoglicemici. Di qui l’importanza di una gestione multi-target delle patologie metaboliche in cui azione ipoglicemizzante, ipolipidica ed emodinamica si muovano nella stessa direzione.

I GLP-1 RA sono una delle classi di farmaci che meglio rispondono a questi requisiti. In sintesi, essi mimano l’azione degli ormoni incretinici endogeni, sia stimolando la secrezione insulinica con una risposta glucosio-dipendente, sia inibendo il rilascio di glucagone. Ciò deter-mina un miglioramento del controllo metabolico accanto a una serie di benefici aggiuntivi quali:

  • Riduzione del rischio di ipoglicemie in virtù della stimolazione del rilascio di insulina in quantità glucosio-dipendente; n Preservazione della funzione delle beta cellule, stimolandone crescita, proliferazione e differenziazione, e inibendone l’apoptosi;
  • Riduzione del peso corporeo: i GLP-1 RA rallentano la velocità di svuotamento gastrico e inducono un aumento del senso di sazietà agendo direttamente sui neuroni che regolano l’appetito;
  • Riduzione dell’ipertensione arteriosa in virtù di un probabile effetto natriuretico;
  • Miglioramento della funzione endoteliale e del relativo danno aterosclerotico.

Le formulazioni attualmente disponibili, somministrate per via sottocutanea, sono classificate in: agonisti a breve (lixisenatide), media (liraglutide) e lunga durata d’azione (exenatide, dulaglutide, semaglutide e albiglutide). Di seguito si riportano gli esiti di uno studio condotto su exenatide Lar (long acting release), allo scopo di chiarire gli effetti della somministrazione monosettimanale di GLP-1 RA nei pazienti diabetici ad alto rischio cardiovascolare.

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